V apríli 1980 začal pôsobiť v Archeologickom ústave Slovenskej akadémie vied v oddelení pre východné Slovensko so sídlom v Košiciach. V rokoch 1981 až 1986 bol poverený vedením tohto oddelenia.
Od 1. marca 1986 začal pracovať v Archeologickom ústave SAV (AÚ SAV) v Nitre, kde bol do roku 1990 vedeckým tajomníkom AÚ SAV a v rokoch 1990 – 1991 zástupcom riaditeľa pre terénny archeologický výskum. V rokoch 1992 až 1995 bol členom Vedeckej rady AÚ SAV.
V roku 1992 ho zvolili do Predsedníctva SAV, stal sa zástupcom podpredsedu pre vedy o spoločnosti a kultúre. Členom Predsedníctva SAV bol v rokoch 1995 až 2001, od roku 1995 zastával post podpredsedu SAV.
Dušan Čaplovič bol jedným zo zakladajúcich členov strany Smer. Na ustanovujúcom sneme, ktorý sa konal 11. decembra 1999 v Stupave, ho delegáti zvolili do desaťčlenného predsedníctva strany. Jedným z prvých troch podpredsedov strany sa stal 5. mája 2001.
V Národnej rade SR zasadol prvýkrát po parlamentných voľbách v roku 2002. Poslancom NR SR bol aj v rokoch 2014 – 2016 a 2016 – 2020. Od 4. júla 2006 do 8. júla 2010 zastával funkciu podpredsedu vlády SR pre vedomostnú spoločnosť, európske záležitosti, ľudské práva a menšiny.
Od 28. augusta 2009 do 28. októbra 2009 bol dočasne poverený aj riadením Ministerstva životného prostredia SR. Rezort školstva, vedy, výskumu a športu SR viedol od 4. apríla 2012 do 3. júla 2014.
Dušan Čaplovič venoval pozornosť popularizácii vedeckého archeologického bádania, vedeckého poznávacieho procesu slovenskej a stredoeurópskej histórie a kultúry. Intenzívne sa venoval tiež publikačnej činnosti v domácich i zahraničných periodikách a zúčastnil sa na viacerých medzinárodných vedeckých podujatiach a prednáškach.
